Причини розвитку лімфогранулематозу, симптоми захворювання, методи лікування, прогноз

Лімфогранулематоз - це важке онкологічне захворювання, що характеризується патологічним розростанням лімфоїдної тканини і появою в ній специфічних клітин Березовського-Штернберга (структурних елементів гранульом). Це статті розповість про лімфогранулематозі, симптоми, лікування, причини виникнення цієї патології.

Лімфогранулематоз, або хвороба Ходжкіна, з однаковою частотою вражає людей всіх вікових груп. У структурі захворюваності серед молодих людей (15 - 30 років) на частку чоловічого і жіночого населення ставиться по 50% підтверджених випадків захворювання. Другий пік захворюваності відзначається серед осіб старшого віку (старше 45 років), серед яких близько 70% хворих становлять чоловіки.

Згідно з прогнозами дослідників Американського Онкологічного Співтовариства, в 2014 році в світі буде діагностовано +9190 нових випадків лімфогранулематозу (+4120 у жінок і 5 070 - у чоловіків). У поточному році від даного захворювання загинуть 1180 людей (510 жінок і 670 чоловіків).

Причини виникнення

Етіологічні фактори захворювання достовірно не визначені, але є дані про підвищеної захворюваності серед жителів певних регіонів, що дозволяє зробити висновки про вплив вірусів і факторів зовнішнього середовища на частоту захворюваності.

Серед факторів виділяють:

• Спадкову схильність (наявність родичів із захворюванням лімфоїдної тканини);
• Вроджений і набутий імунодефіцит;
• Наявність аутоімунних захворювань (див. червоний вовчак: симптоми, лікування, ревматоїдний артрит: симптоми і лікування).

Відзначається тісний зв'язок інфекційного мононуклеозу, що викликається вірусом Епштейна-Барра, з розвитком лімфогранулематозу. Тим не менш, це захворювання виникає далеко не у кожного носія вірусу.

Згідно з дослідженнями, ізольоване дію цього чинника визначає ймовірність виникнення лімфогранулематозу всього лише в 0,1%. При цьому вірус Епштейна-Барра виявляється у 90% населення Землі. У групі підвищеного ризику знаходяться також люди з різними імунодефіцитними станами.

Класифікація

Дослідження вогнищ патологічного росту при гранулематозу дозволило виявити 4 гістологічних типу захворювання:

1. Гранулематоз з переважанням лімфоїдної тканини (5-10%) проявляється у вигляді обмеженого або поширеного неконтрольованого зростання лімфоцитів (в деяких випадках разом з гістіоцитами). Цей тип визначає найбільш сприятливий перебіг і розвивається без склерозування і некрозу пухлинного вогнища;
2. Нодулярний склероз є найбільш поширеною формою захворювання (30-60%) і проявляється розростанням сполучної тканини у вигляді вузлів. Фазі фіброзу передує розростання незрілих і сформованих лімфоїдних клітин, при цьому протягом захворювання відрізняється поступовим повільним прогресуванням;
3. Змішаноклітинний тип гранулематоза (20-40%) відрізняється несприятливим перебігом і виявляється множинними вогнищами фіброзу, часто піддаються некротізірованих. Патологічний ріст лімфоїдної тканини проявляється поліморфної проліферацією клітин, включаючи лімфоцити, нейтрофіли, еозинофіли і специфічні клітини Березовського-Штернберга. За рахунок масової загибелі клітин у вогнищах фіброзу цей тип має дуже несприятливий прогноз;
4. При різкому скороченні кількості лімфоцитів або їх повне зникнення тип лімфогранулематозу характеризується, як лімфоїдневиснаження (менше 5% випадків). Цей тип має два підтипи: дифузний склероз, при якому в структурі патологічних вогнищ фіброзу можуть зустрічатися ділянки скупчення клітин Ходжкіна або Березовського-Штернберга і ретикулярний тип, що характеризується патологічними гігантськими одно- і багатоядерними клітинами. Будь-який з двох підтипів припускає важкий перебіг захворювання і має вкрай несприятливий прогноз.

Клінічна картина захворювання

Першими симптомами, які помічає пацієнт, є збільшені лімфовузли. Початок захворювання характеризується виникненням збільшених щільних утворень під шкірою. Вони безболісні на дотик і можуть зрідка зменшуватися в розмірах, але згодом знову збільшуватися. Значне збільшення і болючість в області лімфовузлів відзначається після вживання алкоголю. У деяких випадках можливе збільшення декількох груп регіонарних лімфовузлів:

• Шийні і надключичні - 60-80% випадків;
• Лімфовузли середостіння - 50%.

Поряд з локальними симптомами пацієнта серйозно турбують загальні прояви (симптоми групи B):

• Лихоманка, що зберігається більше одного тижня;
• Рясне потовиділення в нічний час (див. причини підвищеної пітливості у жінок і чоловіків);
• Безконтрольна втрата ваги (більше 10% маси тіла протягом 6 місяців)

Симптоми «B» характеризують більш важкий перебіг захворювання і дозволяють визначити необхідність призначення інтенсивної терапії.

Серед інших симптомів, характерних для лімфогранулематозу, виділяють:

• Слабкість, занепад сил, погіршення апетиту
• Кожний зуд
• Кашель, біль у грудях, утруднене дихання
• Біль у животі, розлад травлення
• Асцит
• Болі в кістках

У ряді випадків єдиним симптомом лімфогранулематозу протягом тривалого часу є тільки постійне відчуття втоми.

Проблеми з диханням виникають при збільшенні внутрішньогрудних лімфатичних вузлів. У міру зростання вузлів вони поступово здавлюють трахею і викликають постійний кашель та інші порушення дихання. Дані симптоми посилюються в лежачому положенні. У ряді випадків пацієнти відзначають хворобливість за грудиною.

Клінічні прояви гранулематоза наростають поступово і проходять в 4 стадії (в залежності від поширеності процесу і вираженості симптомів).

1. Перша стадія характеризується обмеженим розростанням лімфоїдної тканини (в межах регіонарного вузла, тимуса або селезінки). Клінічні прояви на даній стадії дуже рідкісні і можуть характеризуватися збільшенням лімфовузлів без виникнення хворобливих відчуттів або дискомфорту;
2. Критерієм переходу хвороби під другу стадію є залучення двох і більше лімфатичних вузлів або нелімфоідних органу. В даному випадку клінічні прояви мають загальний характер у вигляді поступово наростаючою слабкості, занепаду сил, зниження апетиту і схуднення;
3. На третій стадії лімфогранулематозу патологічні зміни зачіпають віддалені лімфатичні вузли і супроводжуються здавленням навколишніх тканин з появою хворобливих відчуттів. Для даної стадії характерно збільшення розмірів залізистих органів (селезінки, залоз внутрішньої секреції). Третя стадія захворювання характеризується вираженими клінічними проявами у вигляді стійкої тривалої лихоманки, болі в животі. Зниження імунітету і поширення запальних змін на органи ШКТ призводять до порушення травлення, виснаження організму;
4. Четверта стадія - Термінальна. У цей період зміни набувають дифузний характер. Патологічні вогнища до цього часу розвиваються в печінці, викликаючи асцит і свербіж шкіри, кістковому мозку (біль в кістках), легенів (утруднене дихання, біль за грудиною) і спинномозкової рідини (біль у попереку, кінцівках, оніміння, надмірно висока температура).

Діагностика - аналізи, біопсія, томографія

Діагностика захворювання заснована на проведенні загальноклінічних аналізів і біохімічних досліджень для оцінки функцій печінки та селезінки, а також інструментальних методів діагностики, включаючи рентгенографію органів грудної клітки, комп'ютерну та магнітно-резонансну томографію.

Які зміни можуть бути при лімфогранулематозі в аналізі крові? Тільки при виражених симптомах і проявах захворювання спостерігається:

• Тромбоцитопенія
• Анемія
• Збільшена ШОЕ і виявляється панцитопенія на пізніх стадіях. Також спостерігається моноцитоз, нейтрофільний лейкоцитоз, еозинофілія.
• Іноді в лейкоконцентрате виявляються клітини Березовського-Штернберга
• Імунологічний аналіз - порушення імунних реакцій уповільненого типу, пригнічення вироблення В-лімфоцитів на пізніх стадіях.

Що стосується аналізу сечі, то він зазвичай в нормі, у разі ураження нирок можуть виявлятися еритроцити і білок.

У біохімічному аналізі крові:

• При ураженні печінки - збільшується білірубін, рівень ферментів
• Можуть підвищуватися серомукоїди, гаптоглобін, глобуліни

Рентгенологічне дослідження дозволяє визначити наявність збільшених шийних і внутрішньогрудних лімфовузлів. Враховуючи те, що при лімфогранулематозі ці вузли уражаються насамперед, рентген може бути інформативним для ранньої діагностики захворювання.

Більш точну картину дозволяє отримати томографічне дослідження. Комп'ютерна томографія - Доступний і достовірний інструмент для точної діагностики наявності патології та встановлення стадії процесу. КТ дозволяє виявити лімфоми у кожному відділі або органі (грудному відділі, органах черевної порожнини і порожнини малого таза, головному мозку).

МРТ має схожі з КТ результати, але дозволяє більш точно визначити розмір і локалізацію пухлини. Завдяки відсутності шкідливого впливу, дане дослідження може бути корисно при визначенні ефективності проведеного лікування в динаміці.

Методом остаточної діагностики є біопсія тканини з лімфовузла для гістологічного дослідження. Крім того, для встановлення стадії лімфогранулематозу та ступеня тяжкості захворювання може знадобитися біопсія кісткового мозку.

Аналіз пунктату кісткового мозку - без змін на ранній стадії захворювання. При генералізованої формі - затримка дозрівання клітин еритроїдного ряду, Лімфогранулематозние вогнища, мала кількість клітин Березовського-Штернбергана, схильність до склерозування.

Біопсія лімфатичних вузлів - виявлення специфічних клітин, поліморфно-клітинної гранульоми.

Як сьогодні лікують лімфогранулематоз?

Лікувальні заходи при лімфогранулематозі плануються в залежності від стадії захворювання.

При виявленні хвороби на ранніх стадіях (1 або 2) можуть застосовуватися такі принципи лікування:

• Для дорослих рекомендується проведення променевої терапії. Її застосування дозволяє домогтися стійкої ремісії, хоча поряд з тим спостерігається ряд серйозних ускладнень;
• Дітям на ранній стадії проводиться комбіноване лікування, що припускає застосування хіміотерапії і низьких доз променевої терапії. Принцип Низькодозовані променевої терапії був розроблений спеціально з метою запобігання безпліддя, лейкемії та токсичної дії, що чиниться лікувальними препаратами і маніпуляціями на дихальну і серцево-судинну системи.

Стандартним лікуванням всіх пацієнтів з третьою стадією лімфогранулематозу є променева і хіміотерапія. На четвертій стадії захворювання фахівці рекомендують застосовувати хіміолеченіе. Новітні розробки в галузі хіміотерапії забезпечують позитивний прогноз лімфогранулематозу та п'ятирічну виживаність близько 90% пацієнтів.

Рецидиви після лікування виникають у 20-35% пацієнтів. При розвитку рецидиву проводиться повторна променева і хіміотерапія з подальшою пересадкою клітин кісткового мозку. Зазвичай таке лікування призводить до досягнення стійкої ремісії, хоча повторні рецидиви все ж можливі.

Променева терапія дозволяє домогтися зупинки зростання і зменшення розмірів пухлини. Цей метод застосовується переважно для лікування дорослих пацієнтів, так як має безліч важких побічних ефектів.

Згідно з новітніми рекомендаціями, проведення розширеної променевої терапії, яка передбачає вплив на здорові тканини, що оточують патологічний лімфовузол, не має достовірного переваги перед обмеженим впливом і має необгрунтований ризик розвитку важких побічних ефектів. У зв'язку з цим провідні сучасні фахівці дотримуються принципу точкового впливу на виявлений патологічний осередок після проведення хіміотерапії.

Застосування хіміотерапії означає прийом спеціальних лікарських засобів, що викликають загибель ракових клітин. Ці препарати називаються цитотоксичними і володіють системною дією, оскільки впливають на весь організм, а не тільки на пухлину.

Обсяг хіміотерапії планується, виходячи з стадії захворювання, і включає від 4 до 8 курсів. Один курс складає 28 днів.

Стандартна схема хіміотерапії прилімфогранулематозі включає схему ABVD або Stanford V. ABVD - це абревіатура за назвами використовуваних препаратів: Адріаміцин, Блеоміцин, Вінбластин і Дакарбазін.

При призначенні схеми Stanford V передбачається використання комбінації з 7 препаратів: Адріаміцин, Мехлоретамін, Вінкристин, Вінбластин, Блеоміцин, Етопозид, Преднізолон. Даний принцип лікування лімфогранулематозу застосовується для пацієнтів з високим ризиком злоякісного перебігу захворювання. Це максимально ефективний метод на пізніх стадіях з підтвердженим позитивним ефектом в 95% випадках. Поряд з тим, даний метод небезпечний високою вірогідністю розвитку вторинних ракових захворювань. Таким хворим призначається тривале профілактичне спостереження для виявлення віддалених наслідків хіміотерапії.

Трансплантація

Пацієнтам з рецидивом або прогресуючим лімфогранулематозом може бути призначена повторна хіміотерапія з подальшою пересадкою кісткового мозку. Це означає, що клітини кісткового мозку пацієнта будуть замінені на здорові. Так забезпечується нормалізація роботи кісткового мозку після токсичного впливу лікувальних препаратів. Кістковий мозок пацієнта може бути замінений його ж власними або донорськими клітинами. Другий варіант пов'язаний з підвищеним ризиком відторгнення трансплантата і використовується тільки при невдачі пересадки власного матеріалу.

Прогноз

Лімфогранулематоз - це одна з форм раку, добре піддаються лікуванню, особливо на ранніх стадіях. На відміну від інших ракових захворювань, навіть на пізніх стадіях відсоток виживання пацієнтів залишається досить високим.

П'ятирічна виживаність у пацієнтів в середньому становить 60-80%, при першій і другій стадії становить 90-95%, при 3 стадії близько 70%. Згідно з дослідженнями, для пацієнтів, які прожили понад 15 років після проведеного лікування з приводу лімфогранулематозу, ймовірність померти від ускладнень основного захворювання набагато менше, ніж від будь-якого іншого впливу. При хіміотерапії на 3 і 4 стадіях ремісія досягається в 70 відсотків випадків.

Прогноз є несприятливим, коли:

• Протягом 1 року після проведеного лікування виникає рецидив;
• Від проведеного лікування не відзначається поліпшення, і захворювання прогресує.

На прогноз впливають такі чинники:

• Пол - чоловіки мають вищий ризик важкого прогнозу;
• Літній вік - чим старше пацієнт, тим гірше прогноз (45 років і старше);
• 4 стадія захворювання;
• Низький рівень альбуміну і гемоглобіну в крові;
• Високий вміст лейкоцитів (більше 15 х 10⁹/ л);
• Низький рівень лімфоцитів (менше 600).

Чим більше фактів з наведеного списку відзначається у конкретного пацієнта, тим більша ймовірність того, що йому буде потрібно більш серйозна лікувальна підтримка.