Менопаузальний синдром (менопауза)

Своєрідний симптомокомплекс, що ускладнює природний плин климактерия, розглядають як менопаузальний синдром. Частота менопаузального синдрому становить від 26 до 48%.

Вивчення патофізіології, клініки та лікування менопаузального синдрому має важливе медичне і соціальне значення. Це диктується прогресуючим збільшенням середньої тривалості життя жінки, а також зрослої її соціальною активністю.

Періоди життя

• до 10 днів - новорожденность;
• до 8 років - дитинство;
• від 8 до 17-18 років - період статевого дозрівання;
• від 18-45 років - репродуктивний період;
• від 45 років до настання менопаузи - пременопаузальний період;
• рік до менопаузи і 2 роки постменопаузи - перименопауза (перименопауза - включає в себе період переходу до менопаузи і два роки після останньої менструації);
• менопауза - остання менструація (~ 49,5 років);
• менопауза - до 65-69 років - постменопаузі (рання - перші 2 роки і пізня менопауза);
• від 70 років - старість.

Середня тривалість життя - 75 років-1/3 життя жінка проводить в постменопаузі!

Причини менопаузального синдрому

Період періменопаузи - період високої соціальної активності жінки. У той же час прогресують інволютивні процеси: зниження імунного захисту, підвищення частоти аутоімунних хвороб, підвищення неінфекційної захворюваності.

Найбільшою активністю в організмі жінки володіє естрадіол- зменшення його починається приблизно з 45 років і незабаром після менопаузи досягає нульових значень. Основним естрогенним гормоном в постменопаузі є естрон, який утворюється з андростендіону, секретується в стромі яєчників і корі надниркових залоз. Освіта естрогену відбувається за рахунок ароматизації андростендіону в клітинах жирової тканини.

Поступово яєчники зменшуються в розмірах. Це відбувається у зв'язку з тим, що після 35-40 років білі тіла (сполучно-ткані освіти, що залишаються на місці жовтих тіл) поступово розсмоктується. І яєчники з часом зморщуються за рахунок розвитку сполучної тканини, яка піддається гіалінозу і склерозированию. Через 5 років в яєчниках виявляються лише поодинокі фолікули.

Універсальної гормональної характеристикою клімактеричного періоду є підвищення рівнів гонадотропінів і поступове зниження естрогенів. Ці зміни починаються в пременопаузі. Протягом першого року після менопаузи рівень ФСГ зростає в 13-14 разів, ЛГ - в 3 рази. Потім відбувається деяке зменшення гонадотропних гормонів.

Біологічна дія естрогенів велике. Так, специфічні естрогенові рецептори локалізуються крім матки і молочних залоз, в уретрі, сечовому міхурі, клітинах піхви, м'язах тазового дна, клітинах мозку, серця і артерій, кісток, шкіри, в слизових оболонках рота, гортані, кон'юнктиви і т.д. На тлі дефіциту естрогенів в менопаузі можуть виникати патологічні стани в різних органах і тканинах.

До числа найбільш значимих наслідків і клінічних проявів естрогенного дефіциту відноситься менопаузальний синдром. У поняття «менопаузальний синдром» включено: вегето-невротичні порушення, урогенітальні порушення, дистрофічні зміни шкіри, високий ризик розвитку атеросклерозу та ішемічної хвороби, остеопороз, психологічні порушення.

Враховуючи збільшення тривалості життя, збільшується і число років життя в стані естрогенного дефіциту, підвищується ризик розвитку менопаузального синдрому.

Класифікація менопаузальних розладів

Менопаузальний синдром має певні закономірності в своєму розвитку.

Розрізняють ранневременние прояви. До них відносяться вазомоторні і психовегетативні симптоми: приливи жару, підвищення пітливості, головні болі, озноби, серцебиття, лабільність артеріального тиску, дратівливість, неспокій, слабкість, сонливість, забудькуватість, неуважність, зниження лібідо, депресія. Ранневременние ознаки проявляються в пременопаузі і перші один-два роки постменопаузи.

Средневременние порушення діагностуються через 2-5 років після припинення менструацій, до них відносять урогенітальні симптоми: сухість у піхві, діаспорян, свербіж і печіння, хворобливе і часте сечовипускання, нетримання сечі. Крім того, до цієї ж групи належать і симптоми з боку шкіри та її придатків: сухість, ламкість нігтів, зморшки, сухість і випадання волосся.

Поздневременние порушення розвиваються через 5-10 років поле менопаузи. Дану групу за характером патогенетичних змін складають остеопороз і атеросклероз.

Класифікація менопаузальних розладів:

1. ранневременние (клімактеричний синдром (КС)):

• вазомоторні - приливи жару, підвищена пітливість, головні болі, гіпотонія або гіпертонія, озноби, серцебиття;
• емоційно-психічні - дратівливість, сонливість, слабкість, занепокоєння, депресія, забудькуватість, неуважність, зниження лібідо.

2. средневременние:

• урогенітальні - сухість у піхві, біль при статевих зносинах, свербіж, печіння, уретральний синдром (прискорене сечовипускання);
• зміна шкіри і придатків - сухість, ламкість нігтів, зморшки,
• сухість і випадання волосся.

3. поздневременние (метаболічні):

• пізні обмінні порушення - остеопороз, серцево-судинні захворювання.

Симптоми менопаузального синдрому

Менопаузальний синдром - мультифакторіальних захворювання, в його розвитку грають роль як гормональні, так і спадкові, середовищні фактори, а також і соматичне стан до періоду климактерия.

У патогенезі клімактеричного синдрому (по суті, це ранневременние ознаки) істотну роль відіграють зміни функціонального стану гіпоталамічних структур і порушення вегетативного рівноваги внаслідок порушень у виробленні нейротрансмітерів (норадреналіну і допаміну), що беруть участь у процесі терморегуляції.

Підвищення тонусу норадренергічну і допамінергіческімі структур ЦНС обумовлює пароксизмальное розширення шкірних судин і появу феномена припливу спека.

Прилив жару супроводжується підвищенням рівня ЛГ і ТТГ при відсутності змін рівнів ФСГ, пролактину і тиреоїдних гормонів. У хворих з клімактеричним синдромом збережені добові ритми секреції ТТГ зі значним підвищенням його рівня в нічний час, що сприяє почастішання припливів жару в цей час доби.

Відчуття жару виникає через 30-60 секунд після виявлення спастичного стану в артеріальних колінах капілярів шкіри при капіляроскопічної дослідженні.

Для оцінки ступеня тяжкості клімактеричного синдрому існує кілька класифікацій: індекс Купермана, оцінка тяжкості за кількістю припливів, модифікований менопаузальний індекс. До легкого ступеня відносять до 10 припливів на добу, до середньої - від 10 до 20. Важка форма характеризується частими приливами (більше 20 на добу) та іншими симптомами, що приводять до значної втрати працездатності.

Майже у половини жінок з клімактеричним синдромом відзначається важкий перебіг захворювання-у кожної третьої його прояви носять помірний характер, і лише приблизно у 15% клімактеричний синдром супроводжується легкими проявами. Більш легке і менш тривалий перебіг синдрому зустрічається, як правило, у практично здорових жінок, тоді як у хворих з хронічними захворюваннями клімактеричний синдром частіше протікає атипово, має схильність до кризовому течією, порушує загальний стан здоров'я пацієнток. Як правило, емоційні розлади з'являються перед менопаузою або протягом року після неї, в той час як вазомоторні розлади часто стають домінуючими протягом року після менопаузи і тривають потім, в середньому, до 5 років.

Час появи ранневременних ознак збігається з дорослішанням і одруженням дітей, досягненнями на роботі, передпенсійного проблемами, т. Е симптоми нашаровуються на певні соціально-психічні проблеми. У цей період виникають емоційні навантаження, які можуть посилювати прояви менопаузального синдрому.

У 13% хворих відзначається астеноневротичний синдром, що виявляється плаксивістю, дратівливістю, відчуттям страху, тривоги, непереносимістю звукових і нюхових відчуттів.

Астенізація нервової системи - одне з найбільш частих проявів гіпоталамічних порушень, в основі яких лежить порушення адаптаційних і компенсаторних механізмів. У 10% хворих спостерігається розвиток депресії, яка є одним з найбільш важких і насилу піддаються лікуванню симптомів.

Клімактеричний синдром може протікати по типу симпато-адреналових кризів, вазомоторного риніту, кропив'янки, набряків на обличчі, непереносимістю ряду лікарських препаратів, харчових продуктів, що свідчить про зміну імунологічної реальності з настанням менопаузи. До атипових форм відносять також міокардіодистрофію. При климактерической миокардиопатии відсутня залежність між виразністю кардіалгії і даними ЕКГ.

Менопаузальний індекс:

Нейровегетативні порушення:

Ендокринно-метаболічні порушення:

Психоемоційні порушення:

Для оцінки тяжкості менопаузального синдрому розроблена Шкала оцінки модифікованого менопаузального індексу.

Шкала оцінки менопаузального індексу

Діагностика менопаузального синдрому

Діагноз труднощі не представляє. Однак нерідко жінки з КС потрапляють в терапевтичні відділення лікарень з такими діагнозами, як гіпертонічна хвороба, ИБО (при переважанні серцево-судинних симптомів), або в неврологічні відділення з діагнозом астеноневротичний синдром, невроз- деколи жінки навіть лікуються у психіатрів з приводу депресивних станів.

Правильною діагностиці допомагають:

• знання клімактеричних симптомів, відповідних віку,
• наявність припливів,
• високі рівні ФСГ і ЛГ (п ри фізіологічному клімактерії індекс ЛГ / ФСГ дорівнює 0,7),
• низький вміст естрогенів (п ри вираженому дефіциті естрогенів індекс ЛГ / ФСГ знижений до 0,1-0,2, що, мабуть, слід розцінювати як показник різкого зниження функції мозкового шару яєчників і сітчастої зони кори надниркових залоз).

Причини і симптоми атрофічного вагініту

Урогенітальні розлади клімактеричного періоду включають комплекс ускладнень, пов'язаних з розвитком атрофічних процесів в естрогензалежних тканинах нижніх відділів сечостатевої системи - нижньої третини сечового тракту, м'язовому шарі і епітеліальної вистилки піхвової стінки, а також у зв'язковому апараті органів малого тазу та м'язах тазового дна.

Частота вікових урогенітальних розладів становить близько 50%. У періменопаузальному віці вона становить близько 10%, у жінок 55-60 років - 50%, а після 70 років досягає 80%.

Витончення епітеліальної стінки піхви, припинення проліферативних процесів розглядається як атрофічний вагініт. Клінічно це проявляється сухістю піхви, сверблячкою, диспареунией.

Нормальний рівень естрогенів забезпечує нормальні процеси проліферації, утворення поверхневих клітин, багатих глікогеном. Глікоген необхідний для життєдіяльності лактобацил, які перетворюють глікоген у молочну кислоту, забезпечуючи рН піхвового вмісту в межах 3,5-5,5. Лактобацили, крім молочної кислоти, продукують інші антибактеріальні компоненти, включаючи перекис водню (захисна екологічна середу). Лактобацили, нормальний рівень проліферації, кисле середовище піхвового вмісту, а також імуноглобуліни, віднайдені парауретральнимі залозами, є своєрідним захистом від рецидивуючої вагінальної інфекції.

На тлі дефіциту естрогенів в постменопаузі продукція глікогену в епітеліальних клітинах знижується, кількість лактобацил зменшується або повністю зникає. Внаслідок цього зростає рН піхвового вмісту, що сприяє зниженню захисних сил і появі в піхву різноманітної аеробної та анаеробної патогенної флори.

Діагностика атрофічного вагініту

1. Скарги: сухість піхви, свербіж, діаспорян.
2. Кольпоскопія: витончення піхви, кровоточивість, субепітеліальним судинна мережа.
3. Кольпоцітологія: КПІ lt; 15-20
4. Визначення рН: N рН lt; 4,6;
5. рН 5,1-5,8 - помірна атрофія;
6. рН> 6,1 - виражена атрофія.

Лікування атрофічного вагініту

Протизапальна терапія цих клопотів неефективна!

На жаль, про це часто забувають і лікують кольпіти протизапальними засобами, завзято шукають в мазках патогенну флору, в той час як місцеве застосування мазей з естріолом протягом тижня різко покращує трофіку тканин, відновлює рН і нормальну вагінальну флору. Надалі місцеве застосування естріолу регулює сама жінка.

Швидке полегшення приносить і пероральний прийом естріолу в дозі 1-2 мг. в день. Протягом 2 тижнів стан значно поліпшується, вульва і слизитая піхви набувають «доменопаузальний вигляд».

У жінок, які отримували ЗГТ, атрофічних змін сечостатевого тракту не спостерігають!

Увага! Перед призначенням гормональної терапії (і будь-який інший!) Необхідно переконатися у відсутності захворювань вульви (лейкоплакія, крауроз, склерозуючий лишай), оскільки ці захворювання розцінюються як фон для виникнення злоякісних новоутворень.

Причини і симптоми атрофічного цістоуретріта

Атрофічний цистоуретрит: атрофічні зміни, що виражаються в зменшенні проліферації, транссудації, истончении стінок уретри (атрофічні процеси в судинних і нервових сплетеннях уретри) з розвитком уретрального синдрому, які проявляються сенсорними дратівливими симптомами:

• поллакиурия;
• цисталгія;
• ніктурія.

Атрофічні зміни в уретрі привертають до частих рецидивів бактеріальної інфекції, можуть вести до розвитку уретрального синдрому, який характеризується частими болючими і мимовільними сечовипусканнями. Парауретральной колонізація грамнегативних бактерій ускладнює перебіг циститів і уретритів. Естрогенових і прогестеронових рецептори існують в сполучної тканини, поперечно-смугастої мускулатури м'язів тазового дна і круглих маткових зв'язок. Гіпоестрогенії вносить свій внесок у збільшення частоти опущень і випадінь статевих органів.

Всі структури і механізми, що у процесі утримання сечі, є естрогензалежні. Для утримання сечі тиск в уретрі має постійно перевищувати тиск в сечовому міхурі. Це тиск підтримується 4-ма функціональними шарами уретри: епітелієм (має будову, аналогічне вагінального) - сполучної тканью- судинної сетью- мускулатурою.

Крім того, при опущенні або при випаданні геніталій змінюється уретровезікальний кут і уретра виходить за межі черевної порожнини, таким чином, що внутрішньочеревний тиск ззовні на сечовипускальний канал не впливає, а «неповноцінна» уретра у зв'язку з атрофічними процесами не в змозі утримувати сечу.

Процес утримання сечі залежить від тонусу м'язів тазового дна, стану колагенових волокон в зв'язках малого тазу, а також м'язів-детрузора сечового міхура. Оптимальна функція уретри тісно пов'язана зі структурами поза уретри: лобково-уретральними зв'язками, субуретральной стінкою піхви, лобково-куприкова м'язи і м'язами-леватор. Дуже важливим фактором є стан у цих структурах колагену. Стан кровопостачання і трофіки м'язів-детрузора, тазового дна, а також колагенових волокон в певній мірі залежить від рівня естрогенів.

Діагностика атрофічного цістоуретріта

1. Скарги: ніктурія - часті нічні позиви- часті сечовипускання, невідкладність позиву, стресове нетримання сечі (при фізичному навантаженні, кашлі, різких рухах, піднятті ваги) - часті позиви при незначному наповненні сечового міхура-неповне випорожнення сечового міхура-дизурія - хворобливі часті сечовипускання.
2. Прокладочний тест: визначення ваги прокладки до і після фізичного навантаження протягом години-зростання ваги прокладки більш ніж на 1 г свідчить про нетриманні сечі.
3. Бактеріологічне дослідження посіву сечі.
4. Уродинамічне дослідження:

• урофлуорометрія - дає уявлення про швидкість спорожнення сечового міхура.
• цистометрія - реєстрація взаємозв'язку обсягу міхура і тиску в ньому під час наполненія- метод визначає стан м'язів-детрузора (стабільний, нестабільний), дає уявлення про залишкову сечі, величині внутріпузирного тиску.
• профілометрія - графічне зображення тиску в уретрі по всій її довжині в стані спокою і при наповненому сечовому міхурі.

Остеопороз у жінок

Остеопороз - це системне захворювання скелета, що характеризується зниженням маси кісткової тканини, порушенням мікроархітектоніки кістки з наступним підвищенням крихкості кісток і почастішанням ризику переломів.

Середня втрата кісткової тканини у жінки становить 1% на рік по відношенню до рівня піку маси кісткової тканини в репродуктивному періоді. Втрата кісткової тканини є універсальним феноменом біології людини, не залежних від статі, расової приналежності, професії, активності географічної зони, історичної епохи.

Первинний (інволюційний) остеопороз - системне ураження скелета в осіб похилого віку (50 років і старше). Первинний остеопороз розвивається у вигляді двох клінічних варіантів: постменопаузальний і старечий.

Причини атеросклерозу

Несприятливий вплив менопаузи на ризик розвитку захворювань серця і судин пов'язують з відбуваються в перехідному віці змінами в ліпідному спектрі крові в «атерогенное» напрямку - зниженням ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і підвищенням рівня ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і вмістом холестерину.

Тріглеціріди, фосфоліпіди і холестерин є важливими компонентами клітин всіх органів і тканин. Вони транспортуються в крові з апобілки у вигляді водорозчинних ліпопротеїнових комплексів.

Виділяють різні класи ліпопротеїнів: хиломікрони і ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППП).

ЛПВЩ запобігають утворенню надлишку холестерину, ЛПНЩ забезпечують клітини холестерином при збільшенні потреби в ньому.

Висока концентрація ЛПНЩ, ЛППП і загального холестерину позитивно корелює з більш раннім утворенням атеросклеротичних бляшок. При низькому рівні ЛПВЩ та підвищенні тригліцеридів високий ризик раннього інфаркту міокарда. Тригліцеридемія пов'язана з підвищенням тромбоутворення і зниженням фібринолітичної активності. ЛПВЩ можуть надавати антиатерогенну дію за допомогою зворотного транспорту холестерину в печінку, де він катаболізується і в подальшому виводиться з організму.

Таким чином, відкладенню холестерину в судинній стінці сприяє високий рівень ЛПДНЩ і ЛПНЩ, а ЛПВЩ надають протилежну антиатерогенна вплив. Однак грають роль не стільки абсолютні величини, скільки величина співвідношення ЛПНЩ / ЛПВЩ, тобто коефіцієнт атерогенності.

Низьке значення його є сприятливим.

Припускають, що рівень ЛПДНЩ і ЛПВЩ протягом життя залишається досить стабільним, у той час як вміст ЛПНЩ прогресивно зростає з 30 років.

Лікування атеросклерозу в менопаузі

Антиатерогенні властивостями володіють лише естрогени, однак використання одних тільки естрогенів може бути рекомендовано жінкам, у яких з тих чи інших показаннями видалена матка. Тому в клінічній практиці для замісної гормональної терапії використовують препарати, що містять естрогени і прогестагени. В останні роки терапевти і кардіологи вважають виправданим і навіть доцільним застосування ЗГТ у жінок в постменопаузі для профілактики ТОМУ і атеросклеротичних змін в кардіальних судинах.

Більш того, встановлено поліпшення мозкового кровообігу і стимуляція функції нейронів при хворобі Альцгеймера (старече слабоумство), в розвитку якої визначальну роль відіграє атеросклероз. Відзначено зниження частоти недоумства під впливом ЗГТ у таких жінок на 29%.

Принципи ЗГТ

1. Натуральні естрогени (17- -естрадіол, естрадіолвалерат, Кон'югований естрогени).
2. Малі дози (відповідні фазі ранньої проліферації).
3. Додавання гестагенів (при інтактною матці).
4. Черезшкірний шлях введення переважний (мінімізація впливу вводяться гормонів на функцію печінки, краща переносимість, безпека).
5. Після 60-річного віку добова доза естрогенів повинна бути знижена в значній мірі в порівнянні з попереднім десятиліттям життя.
6. Гестагеннний компонент повинен бути натуральним, не мати негативних метаболічних впливів, мати можливість парентерального шляху введення.

Необхідні дослідження перед призначенням ЗГТ

1. Вивчення анамнезу з урахуванням перерахованих вище протипоказань.
2. Ретельне гінекологічне дослідження - УЗД вагінальним датчиком.
3. Кольпоскопія та цитологічне дослідження епітелію шийки матки.
4. Мамографія та / або УЗД молочних залоз.
5. УЗД печінки, жовчного міхура, органів малого таза.
6. Визначення толерантності до глюкози.
7. Визначення ЛПНЩ, ЛПВЩ, холестерину, тригліцеридів, фібринолітичної активності крові, антитромбіну.
8. Вимірювання АТ.

Стратегія ЗГТ

1. Короткострокова стратегія: лікування продовжується 1-2 роки до усунення симптомів. При возобнавленіі симптомів після скасування ЗГТ лікування можна продовжити.
2. Довготривала стратегія: прийняття початкового рішення про тривалість лікувального впливу не менше 5 років (особливо при ризику остеопорозу і атеросклерозу).
3. Ранній початок замісної гормонотерапії: краще починати в період пременопаузи, періменопаузи- інколи досить за поповнення нестачі прогестерону. Надалі переходити на циклічну гормонотерапію естрогенгестагеннимі препаратами (сучасна комбінація натуральних гормонів «Естрожель-утрожестан», «клімара-утрожестан», фемостон 2 / 10- фемостон 1/10 і т.д.). У період постменопаузи переходити на безперервний режим прийому естроген-гестагенних препаратів.
4. Замісна гормонотерапія не може бути засобом вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень.
5. Замісну гормонотерапію в період пізньої постменопаузи призначають з обережністю строго за медичними показаннями.

Класифікація препаратів гормонозаместительной терапії

1. «Чисті» натуральні естрогени (при відсутності матки) приймають переривчасто по 25 днів, (5 днів перерва) або постійно (Естрожель у вигляді гелю, клімара пластир, прогінова, естрофем).
2. Комбінація естрогенів з гестагенами: сучасна комбінація натуральних гормонів «Естрожель-утрожестан», двофазні комбіновані (климен, клімонорм, дивина, ціклопрогінова, фемостон 2/10, дівітрен - естрадіол валерат протягом 70 днів, потім 14 днів медроксіпрогестеронацетат).
3. Монофазні комбіновані препарати: кліогест, фемостон 1/5, гінодіан-депо.
4. Тканеселектівний регулятор Естрогенових активності: лівіал.

Режим гормонотерапії

Режим гормонотерапії залежить від часу її проведення. У пременопаузальном періоді крім корекції естрогендіфіцітних синдромів - гормонотерапія нормалізує Ментструальное цикл - призначається циклічна гормональна терапія. У постменопаузальному періоді - атрофія ендометрію - для уникнення щомісячних кров'яних виділень, призначається гормональна терапія в постійному режимі, якщо лікування розпочато в пременопаузі і потрібно її продовження, то у віці настання менопаузи (приблизно 50 років) циклічний режим замінюється на постійний. При наявних тільки урогенітальних розладах можливе призначення естрогенів (естріолу) місцево, у вигляді вагінальних свічок, гелю (проте необхідно враховувати, що місцевий шлях введення естріолу не усуває всі клімактеричні порушення, у тому числі остеопороз). Для посилення системного ефекту можна додати ЗГТ з системним ефектом - поєднана гормонотерапія (наприклад, Овестин + Лівіал, Естріол + Кліогест). Замісну гормональну терапію можна поєднувати з негормональними препаратами - комбінована гормонотерапія (гіпотензивні, серцеві препарати, антидепресанти, релаксанти сечового міхура спрямованої дії). В останньому випадку потрібна консультація суміжних спеціалістів.

Тривалість лікування визначається індивідуально, але не повинна бути менше 2-3 років, протягом яких вегетосудинні симптоми зазвичай зникають. Після 60 років також можлива поява КС. У цьому віці дози гормонів при ЗГТ зменшують в 1,5-2,0 рази.

У пре-, пере- і ранньому постменопаузальному періодах, ускладнених психовегетативного симптоматикою, особливо депресивними розладами, показана альтернативна терапія, що включає застосування комплексних гомеопатичних препаратів.

У період проведення ЗГТ жінка двічі на рік повинна відвідувати гінеколога для виконання кольпоскопії, УЗД органів малого тазу, молочних залоз і дослідження біохімічних показників крові!

Абсолютні протипоказання для ЗГТ

1. рак молочної залози, яєчників, ендометрія;
2. коагулопатії;
3. порушення функції печінки;
4. тромбофлебіт, тромбоемболія;
5. маткова кровотеча неясного генезу;
6. ниркова недостатність.